Para los que quieren saber más sobre la permeabilidad intestinal y sus alteraciones

(Leaky gut: intestino permeable)

Barrera intestinal y permeabilidad

El tubo digestivo representa la mayor superficie de contacto entre el mundo que nos rodea y nuestro organismo. Por tanto, su función es esencial en determinar que sustancias se incorporan desde el exterior al interior, facilitando aquellas que nos resultan necesarias (nutrientes y agua) y evitando aquellas que puedan resultar nocivas. Para cumplir esta última misión, el tubo digestivo dispone de diferentes mecanismos defensivos: el ácido gástrico y las secreciones, la microbiota, la capa mucosa pre-epitelial (moco, proteínas antibacterianas), el epitelio intestinal, y la lámina propia (con células defensivas inmunitarias).

Aunque todas ellas tienen un sentido fundamentalmente defensivo, el flujo de agua y alimentos a través la mucosa está determinado por el epitelio intestinal. El intercambio de sustancias a través del epitelio en condiciones normales se realiza por varias vías 1. A través de la membrana de forma pasiva (sustancias liposolubles y pequeñas moléculas hidrofílicas); 2. A través de la membrana de forma activa mediante transportadores (nutrientes); 3. Transcelular (a través de las células) (péptidos, proteínas, otras partículas); y 4. Paracelular (entre las células) (pequeñas moléculas hidrofílicas).

La vía paracelular es cuantitativamente la más importante para el transporte pasivo a través del epitelio, y su alteración se ha relacionado con múltiples enfermedades digestivas y extradigestivas. Lo que no está claro (ver más adelante) es la importancia que dicha alteración pueda o no tener en la aparición de síntomas y enfermedades; y si es causa o consecuencia.

La regulación de esta vía paracelular depende del llamado complejo apical intercelular (junctional apical complex) que está formado por las uniones estrechas (tight junctions; UE), las uniones adherentes (adherens junctions) y los desmosomas, siendo de especial importancia las UE.

Transporte de sustancias a través de la pared intestinal

La conformación especifica de las UE, las características de cada proteína concreta y la regulación a nivel molecular de las mismas escapa del objetivo de este artículo, pero básicamente se considera que existen dos conformaciones fisiológicas que determinan dos rutas de transporte paracelular reguladas independientemente: la vía abierta (leak pathway) y la vía porosa (pore pathway). La vía porosa es una vía de alta capacidad, pero de gran especificidad de tamaño y carga, que parece estar determinada por el tipo de claudinas expresadas, mientras la vía abierta tiene una menor capacidad y selectividad. Si no existe daño en el epitelio, la permeabilidad refleja globalmente el paso de sustancias a través de estas dos vías, ya que las UE no tienen un estado funcional estático sino que es extraordinariamente dinámico. De tal modo, el grado de permeabilidad está influenciado por la dieta, el estrés, señales humorales y neuronales, mediadores inflamatorios y vías de señalización celular.

¿Se puede medir el grado de permeabilidad intestinal?

Las técnicas para evaluar la permeabilidad intestinal son algo complejas, sus resultados son dudosos, y se realizan en pocos laboratorios. En la mayoría de los casos consisten en medir la excreción urinaria de moléculas específicas administradas oralmente. Las moléculas más utilizadas son el EDTA marcado con Cr51, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, y azúcares no metabolizables (Lactulosa, rhamnosa, …). Los valores estándar no están del todo definidos, y los resultados dependen del gradiente de concentración a través de la barrera, del tiempo de contacto, del área de contacto intestinal, de la posible degradación bacteriana de las moléculas, etc.

Por otra parte, se han buscado técnicas que pudieran establecer la alteración de la permeabilidad intestinal en determinaciones en sangre: cuantificación de endotoxinas, anticuerpos anti-lipopolisacáridos, o lactato bacteriano. Estas son pruebas fundamentalmente de investigación, y de dudosa utilidad práctica.

A su vez, la cuantificación en suero de zonulina, una proteína que regula de manera reversible a través de la modulación de las uniones estrechas, se han propuesto como medición de permeabilidad. Desgraciadamente, e igual que con los métodos anteriores, los métodos de realización, los resultados y su validez no se han comprobado fehacientemente.

¿Cuándo se altera la permeabilidad intestinal?

De inicio hay que decir que el intestino, por suerte, en condiciones normales, es permeable. Y esto sirve no sólo para permitir la absorción del agua y los nutrientes, sino también para la estimulación de nuestro sistema inmune.

Lógicamente, cuando la mucosa se daña de manera importante, como ocurre en la enfermedad de Crohn, la enfermedad celiaca sin dieta, o en el consumo de alcohol o fármacos antinflamatorios (aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, etc.) la permeabilidad se incrementa. Lo que no está nada claro es que esté alterada, o que esto sea importante, en otros casos. Así, la teoría del “intestino permeable” incluye al Síndrome del Intestino Irritable (SII), la diarrea y las molestias digestivas relacionadas con intolerancias alimentarias. Entre los trastornos no digestivos se ha involucrado en algunas tan diversas como la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica, el asma, la psoriasis, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la depresión o el autismo. Los datos científicos sobre la relevancia de la alteración de la permeabilidad en estas entidades no son muy convincentes.

Lo que si es cierto es que la mayor parte de los estudios que evalúan la permeabilidad en el SII encuentran que está alterada (40-50% de los casos), especialmente en aquellos con predominio de diarrea (SII-D). Además, algunas investigaciones han relacionado el aumento de la permeabilidad y los síntomas, en concreto el dolor abdominal.

Implicaciones terapéuticas (¿todo esto hace que haya nuevos o mejores tratamientos?)

Teóricamente, disminuir la permeabilidad intrestinal se puede conseguir por dos vías: 1. Estimulación farmacológica de los constituyentes de las uniones estrechas (tight junctions), y 2. Actuación mecánica sobre la permeabilidad.

Estimulación farmacológica

Dos moléculas han mostrado su capacidad para estimular farmacológicamente la expresión de las proteínas de las uniones estrechas: larazotida y glutamina. La larazotida promueve la remodelación y redistribución de la actina contribuyendo al ensamblaje de las uniones estrechas; se ha evaluado clínicamente en la enfermedad celiaca con resultados variables, sin que existan estudios en otros trastornos como el SII.

La glutamina, por su parte, es capaz de normalizar la expresión de las proteínas de las uniones estrechas, pero su utilización clínica está limitada por la intensa absorción que sufre en intestino proximal. Las dosis habitualmente utilizadas (1.5-3 gr/día) parecen claramente insuficientes, y dosis más altas suelen ser mal toleradas. Tan solo existe un estudio en pacientes con SII, en el que se utilizaron dosis de 5 gr tres veces al día. Los resultados fueron buenos, pero ninguna otra investigación los ha confirmado.

Normalización mecánica

El xiloglucano, el tanato de gelatina y una proteína vegetal reticulada han demostrado en estudios in vitro y en vivo en animales su capacidad para mejorar la permeabilidad en varios modelos animales, habiéndose demostrado un efecto antidiarreico. Estos efectos son consecuencia de una acción mecánica, sin interferir con la expresión de proteínas de las uniones estrechas ni con la actividad de absorción de nutrientes. En la clínica, este concepto se ha mostrado eficaz en pacientes con SII con predominio de diarrea.

¿Por qué la mayoría de los médicos (incluidos digestivos) hacen poco caso a las alteraciones de la permeabilidad y su tratamiento?

A los médicos, como a cualquier otro profesional, nos gusta hacer las cosas lo mejor posible y obtener buenos resultados. Pero seguimos un método: el Método Científico. Y a través de este sistema, antes de “probar” un tratamiento en un paciente queremos estar lo más seguros posible de dos cosas: 1. Que es seguro; y 2. Que es eficaz.

Llegar a estas dos conclusiones (para bien y para mal) no es fácil, y precisa de mucha investigación hasta conocer diversos aspectos:

1. El origen de los síntomas.
2. Las causas por las que se producen.
3. Conocer con precisión si una determinada alteración es causa o consecuencia.
4. Estudiar los mecanismos y sus tratamientos en el laboratorio (investigación básica).
5. Comprobar las hipótesis en animales de laboratorio
6. Confirmar que lo que ocurre en el laboratorio es aplicable a los humanos (no siempre es así).
7. Tener en cuenta que, en la mayoría de los casos, las enfermedades y los síntomas no se producen por una sola causa sino por la combinación de varias.
8. Disponer de ensayos clínicos en los que se demuestra la eficacia de un determinado tratamiento.

No seguir este proceso lleva a consideraciones erróneas y a tratamientos inútiles. La buena fe de los pacientes les hace confiar en personas que pretenden saltarse la investigación y el conocimiento: pero la Ciencia no tiene atajos. Esta forma de actuar sólo sirve para crear expectativas excesivas e infundadas al paciente, ausentes de solidez científica.

Si aplicamos un cuestionario con los aspectos anteriores al “intestino permeable” comprobaremos: 

1. ¿Es el origen de los síntomas?             Dudoso
2. ¿Es las causas por la que se producen?             Dudoso
3. ¿Es causa o consecuencia? No se sabe
4. ¿Se conocen los mecanismos y tratamientos en el laboratorio? Si
5. ¿Hay estudios en animales de laboratorio? Si
6. ¿Lo que ocurre en el laboratorio es aplicable a los humanos?         No se sabe
7. ¿Es una causa única (fundamental) de los síntomas?             Dudoso
8. ¿Hay ensayos clínicos potentes de la eficacia de tratamientos? Dudoso

El aumento de la permeabilidad intestinal (“intestino permeable”) no es una enfermedad, es un mecanismo, entre otros muchos, que puede o no producir síntomas.

Efecto de distintos elementos sobre la permeabilidad intestinal

(los datos provienen en su mayoría de estudios “in vitro” o “in vivo” en animales; los resultados – individualmente – no pueden extrapolarse a los humanos ni a situaciones concretas de salud/enfermedad).